医生网络对心力衰竭新成分组合处方的影响:一项基于纵向声明数据的研究

出身背景

自2016年以来，sacubitril/缬沙坦联合血管紧张素受体和neprilysin抑制剂(ARNI)已被推荐用于心力衰竭的治疗。医生之间的合作和交流可能会影响新药物的采用。我们的目的是确定在德国开处方的医生的专业网络的特征是否与ARNI的处方有关。

方法

我们根据德国2016-2018年的索赔数据进行了纵向分析。在2017年对医生的患者共享网络进行分析时，确定了门诊护理医生网络的特征。结果为“2018年处方ARNI”（存在或不存在）的二元逻辑回归分析采用网络特征作为预测因子，根据医师的专业和社会人口特征进行调整。

后果

网络分析包括8370名医生，他们有144636个联系。开处方的人与其他医生的联系比不开处方的人更多(中位数31比23)。回归分析表明，与ARNI处方者联系的数量与ARNI处方呈正相关。对于6-10个连接，平均边际效应(AME)为0.04(置信区间[CI] 95% 0.01-0.06)，对于>个连接，AME为0.07 (CI 95% 0.05-0.10)，而与0-5个连接相比。

结论

与许多其他医生分享患者的医生更有可能开ARNI，独立于医生的专业。这表明在与其他医生分享患者的基础上进行合作和交流会影响他们的药物处方决定。

2017年，德国心脏衰竭(HF)的患病率为3.4% [1].由于预期寿命的延长和治疗的改善，心衰的患病率预计会上升。心血管疾病，包括心衰，是全世界最常见的死亡原因之一[2]在欧洲，心血管疾病每年造成400多万人死亡，占所有死亡人数的45%[3.].药物治疗是心衰治疗中最关键的支柱。自2016年更新治疗指南以来，欧洲心脏病学会和德国国家指南建议，如果服用基础治疗后症状仍然存在，则应联合使用沙库比利和缬沙坦[4，5]Sacubitril/valsartan结合了血管紧张素受体和尼泊尔溶素抑制剂（ARNI），自2016年起在德国上市[6].根据德国法定健康保险的数据，在批准的第一年，ARNI的限定日剂量（DDD）为370万，而2019年，已记录了3410万[7，8]．PARADIGM-HF研究表明，ARNI比血管紧张素转换酶抑制剂依那普利更能降低HF引起的死亡率[9]．包括ARNI在内的新药物的采用通常很慢[10，11，12]Wachter等人[13在他们的纵向队列研究中显示，大多数患者没有接受ARNI的推荐剂量。为了实现对患者的最佳治疗，优化有效药物的使用非常重要。

许多因素影响医生对临床实践的接受，例如药物的处方。除了患者因素和实践的利与弊概况外，个体医生的信念和常规也发挥了作用[14]．如果实践是新的、有争议的(例如由于高成本)，或与临床效果的高不确定性相关，他们的信念和惯例可能特别相关。医生的个人特征，如性别、专业经验、医学专业名称等，可能会影响新药的采用。例如，心脏病专家往往比初级保健医生更早采用新药[14，15]医生的信念和常规也受到环境影响的影响，如与同龄人的合作和交流[14，15]．Lublóy [14总结了医生之间的社会互动是如何与新药的采用相关联的。Lublóy综述中包括的研究主要来自美国，没有考虑用于心脏病学的药物。Donohue等人[16]描述了同伴网络对新药采用的影响:在患者分享网络中，同伴采用增加10%导致5.9%(标准误差[SE] = 1.5%，p<0.001）医生对达比加群的采用率增加了8.3%（SE=1.51%），p<0.001）西他列汀的采用率增加，7.84%（SE=2.93%，p< 0.001)阿利斯基伦的收养增加。

通过治疗普通患者，医生可能会根据社会传染病采纳新的建议。社会传染病被理解为一个人采取另一个人的新态度或行为的过程，因为行为人在互动关系中直接受到他们的影响p（内聚）或因为参与者在社交网络中处于结构相似的位置（结构对等）[17]．

在这项研究中，我们探讨了非卧床护理医师之间的合作和交流在他们的沙库比利/缬沙坦处方中的作用，沙库比利/缬沙坦是德国的一种新成分组合。特别是，我们旨在定量评估医师的患者共享网络对药物处方的影响。

研究设计

我们根据健康保险索赔数据进行了纵向观察分析，以测试2017年与医生建立专业关系对ARNI处方的影响。我们使用了健康保险公司AOK（德国：奥尔茨克兰肯卡斯酒店巴登-符腾堡州。该保险公司为大约400万人提供保险，约占巴登-符腾堡州居民的45% [18]．假名数据的存储和提取是使用dbForge Studio for MySQL软件完成的。数据分析使用R version 3.6.1统计软件，使用RStudio进行。该研究获得了海德堡医学院伦理委员会的正面伦理投票(ID: S-726/2018)。本研究符合观察性研究报告标准(见附加文件)1）.

研究样本

研究人群包括在2017年和2018年在巴登-符腾堡州执业的AOK保险人员和参与治疗的主要医生。医生群体包括主要参与心力衰竭患者治疗的专科群体(全科医生、家庭医生、内科医生、心脏病学家、肺气肿学家、血管学家和肾病学家)。在德国，门诊专科护理主要由办公室门诊提供。由于AOK覆盖了巴登-符腾堡州的大多数人，该地区几乎所有的医生都被纳入了这项研究。

网络建设

医生之间的联系是根据2017年12个月内的共享患者确定的。从医疗保险索赔数据中，我们提取了所有在巴登乌尔滕堡工作的医生，并根据门诊会计编号（德语：埃因海利赫·贝维尔通斯马·斯塔布)，确定同一病人是否由两名医生治疗。这种联系也被称为共享患者[19，20].数据从MySQL导入到R中，是一个整体无向（即链接定义为相互的）整体（包括一个区域中的所有参与者）网络是使用“igraph”软件包创建的。节点代表参与HF治疗的医生，边缘是基于至少五名共享患者的医生之间的链接。

措施

结果

2018年ARNI处方否（0）或是（1）取自健康保险索赔数据。如果医生为至少一名患者开ARNI处方，则分配值为1

预测器

2017年与ARNI医生联系。这是从社交网络中提取的。根据分布和中位数创建的三种类型:很少(0-5个链接)，中等(6-10个链接)和很多(> 10个链接)连接到一个处方。

协变量都是通过健康保险数据或社会网络分析创建的。从健康保险数据中，我们得到年龄医生的年龄，性别(女性和男性)地方医师(农村≤2万人，城市约2万人)中专业(家庭医生、全科医生、内科医生、心脏病学家、肺病学家、血管学家和肾病学家)，以及参与以家庭医生为中心的护理(德语:豪萨尔茨曾特里尔特酒店)以及参与慢性冠心病疾病管理计划的提供。对于回归分析中的调整，我们使用变量ARNI 2017的处方二分法（0=否，1=是）。我们将每位医生治疗的心衰（NYHA II–IV）患者数量进行汇总，并将其汇总为度量变量“心衰患者数量”。

以下是通过社会网络分析得出的变量。

介数中心性

介数中心性测量了整个网络中感兴趣的医生位于最短路径上的路径的比例。值的范围为0到1。这意味着参与者位于网络的所有最短路径中。与较少位于最短路径的参与者相比，参与者获取信息的速度更快。因为twork非常大，因此变量的值非常小，我们将该值乘以1000。

学位中心

度衡量参与者在网络中的连接数量。连接数量多意味着高度集中，这表明医生在共享患者网络中处于中心位置。

限制

约束度量时间和能量集中在单个连接集群中的程度[21]。约束性较低的医生涉及许多不完整的三合会，因此在为医生提供经纪选择的网络中存在（许多）结构性漏洞。低约束意味着医生可以在网络中自由选择在哪里获取信息以及与谁合作。可以假设0到1之间的值。在0时，没有限制，而在1时，通过最大连接数实现网络中的完全包含。为了更好地解释回归分析，我们将该值乘以10。

统计分析

首先，我们进行了描述性分析。这包括2016-2018年处方新药的频率和百分比。根据量表水平和变量分布，提取了百分比频率、SDs平均值和四分位区间中位数。卡方检验或Wilcoxon秩和检验为p2018年，检测处方药组和非处方药组的差异。

其次，我们进行了社会网络分析，以确定可能解释医生在开新药时行为的社会结构和特征。用统计包“图”组成整个网络后，计算网络中医师的个体网络属性。这包括程度测量，它计算所有医生之间的联系，中心性和约束。我们检查了是否有一个网络约束为1，同时只有一个连接到另一个医生。我们假设这些医生位于巴登-符腾堡州的郊区，因此不能考虑一个完整的网络，因此他们的网络属性不能可靠地测量。这些医生(n=96）被排除在进一步分析之外。

第三，我们在2018年对因变量ARNI处方进行了二元多变量逻辑回归分析。主要预测因素是分类变量“2017年ARNI处方的链接”和其他网络特征。多变量回归模型针对其他变量进行了调整，如社会人口统计数据、专家指定或慢性冠心病疾病管理计划或以家庭医生为中心的护理中心的登记人数、心衰患者人数以及2017年ARNI的处方。为了便于解释，我们将logistic回归结果表示为平均边际效应。由于缺失值的数量很少，我们没有进行插补。对自变量进行多重共线性检验，如果相关系数大于0.6，则排除自变量。我们没有针对患者特征调整模型，因为我们仅将ARNI的单一处方定义为医生层面的结果，并假设医生有权选择向至少一名患者开药，而不管患者特征如何。作为敏感性分析，我们计算了一个负二项分布的零膨胀模型，以便我们可以消除由于医生在没有心力衰竭患者的情况下无法开药而导致的多余零。我们还对2017年未开ARNI处方的医师亚组进行了逻辑回归分析。

在这项探索性研究中，我们设定了α= 0.05。我们检查了10个预测因素对结果的影响。

自2016年获准进入市场以来，ARNI的处方不断增加。在批准的第一年（2016年），1127名（13.5%）医生开了ARNI。在接下来的几年中，新药处方有所增加：2017年，2110名医生（25.2%）开了处方，2018年，3075名医生（36.5%）开了处方（见表）1）.

对于2017年共享的患者网络，我们初步确定了3123514名医疗服务参保用户和8370名门诊医生。这些医生彼此之间有144636个连接(即共享患者)，其中443人2018年在巴登-符腾堡州不活跃，7927名医生在2018年拥有主要结果处方ARNI，他们与其他医生共享至少5名患者。最大的医生群体是家庭医生和全科医生，总共有7071名(89.2%)医生。表格2显示了处方医生和非处方医生之间的比较。虽然2017年在整个医师组中只有4.5%的心脏病专家，但在处方医生组中，这一数字上升至7.1%。

排除约束为1的医生后，计算7831名医生的网络属性，并将其包括在后续回归分析中。如前所述，我们怀疑这些医生位于巴登乌尔滕贝格郊区，无法创建可靠的网络，因为巴登乌尔特外没有数据temberg是可用的。表3.显示了根据2018年ARNI处方细分的网络特征。2018年的处方医生与2017年已经开过新药的医生以及网络中的非处方医生有更多的联系。2018年，非处方药患者的网络约束更高：中位数0.08（IQR 0.06），而处方药患者的中位数0.06（IQR 0.03）。在网络中，与非处方药中位数0.01（IQR 0.08）相比，处方药者的中间性中位数0.03（IQR 0.14）更高。

单变量和多变量回归分析表明，处方和医生年龄之间没有显著相关性。因此，我们将年龄排除在最终模型之外，因为年龄仅作为一个协变量，并且解释的变异没有发生变化。多重共线性检验显示，变量之间存在非常高的相关性iables“与ARNI处方医生的联系”和“学位中心性”eta²= 0.69。因此，我们从整个模型中排除了程度中心性。此外，约束与负相关(eta²=0.56），与ARNI处方药相关。完整的最终模型显示平均边际效应[AME]为0.04（置信区间[CI]95%0.01–0.06），p<0.01表示中等医生连接，AME为0.07（CI 95%0.05–0.10），p<0.001，与少数连接相比，多个链接到ARNI处方药。此外，约束的AME为− 0.05（置信区间95%− 0.07至− 0.03),p<0.001，影响2018年ARNI的处方。在最终模型中，中间性中心性的影响不显著（见表4）.

作为敏感性分析，我们计算了一个没有网络属性约束的模型，因为eta的相关性²= 0.56的变量的约束和'连接到ARNI处方'显示。在这个模型中，与前面描述的模型相似，与ARNI处方者的中等链接显示AME为0.07 (CI 95% 0.05-0.09)，p<0.001，并有许多链接指向ARNI处方药AME 0.12（CI 95%0.09–0.14），p<0.001。此外，我们仅对2017名非处方药患者进行了亚组分析，这证实了我们之前的回归模型结果（见附加文件）2）.一项基于零膨胀模型的进一步敏感性分析表明，心力衰竭患者的数量对过度零存在的影响大于对处方行为的影响。

对照其他因素，如医生的专业，本研究发现医生的专业网络与新药的采用之间存在关联。与已开ARNI的其他医生有很多联系的医生，他们很好地融入了患者共享网络（高度中心性），并且与其他人有很多联系但彼此之间没有联系（低约束）的人更可能开ARNI。总体而言，研究表明，基于共享患者的交流会影响医生关于药物处方的信念和常规。

我们的研究表明，新型联合用药(ARNI)的处方逐渐增多。其他研究也发现了这种增长[10，11，12，22]．先前的研究[14]表明专家比普通医生更早采用新的实践。我们对新药ARNI的结果证实了这一点。在他们对心肌梗死后处方行为的定性研究中，Freier等人[23]描述全科医生如何因副作用、不耐受、共病和指南建议的数量而对处方药物感到不确定。这项研究还报告说，全科医生经常征求心脏病专家的意见，并采纳他们咨询的心脏病专家的处方行为。此外，全科医生可能会有目的地减少他们开的不同药物的数量，以便更有效地了解这些药物的益处和风险。心脏病专家倾向于与许多其他医生分享患者，他们倾向于比初级保健医生更早地开出新的心脏病药物，因此确定的影响可能不仅仅反映网络机制。然而，全科医生和家庭医生也发现了高度集中的影响，因为他们独立于医生的专业而存在。这支持了药物处方决策的虚拟网络效应。医生通过共享患者的相互联系可能会影响他们对ARNI处方的意见，这可以通过社会影响（如模仿）、意见领导和对患者转诊的依赖等机制来解释。在观察的2年内，网络对处方的影响强度可以描述为小到中等，但几年内的累积意味着它最终会产生重大影响。

我们的结果与Donohue等人的结果一致[16]和Sundmacher等人[24]世卫组织的研究表明，同龄人开新药的医生更有可能采用新药。在经典研究“医疗创新：扩散研究”中，Coleman等人[25]描述在市场批准后的最初几个月内，社会互动加速了四环素（一种广谱抗生素）的采用。罗杰的“创新扩散”理论[26]还指出了社会影响的影响。中央行动者在收养过程中发挥着重要作用。通过他们的许多联系，他们更快地接收信息，从而比不那么重要的参与者更早地采用新的创新。通过度中心度测量，我们发现处方医生比非处方医生在网络中有更多的联系。这与Iyengar等人的研究结果一致[27]。他们展示了一种治疗病毒感染的新药的使用情况。与非处方医生相比，处方医生与其他医生有更多的联系（程度高）。该分析发生在一个网络中，其中转诊形成了联系。

一些网络机制解释了网络中信念和行为的日益同质化，但同质化本身并不一定意味着改变的特定方向（例如，增加新药处方）。后者需要一种驱动力，如可信的临床指导或可信的意见领袖。有许多联系是临床意见领袖的一个特征[28，29]瓦伦特和杨先生[30]在他们的模拟研究中，设定了在高学历医生中传播创新的起点，这些医生被称为意见领袖。与随机选择的起点相比，这使得创新的传播更快、更远。

在我们的研究中，那些与其他没有相互联系的医生有很多联系的医生，通过约束来衡量，他们更有可能与开新药的医生联系，而不是那些与网络密切相关的医生。这些低约束的网络对新信息更开放。根据Granovetter的弱关系理论[31，在网络桥梁上的个人可以把新的信息带入网络，从而促进例如一种新药的采用。在一个封闭的高约束的网络中，没有这样的人，新的信息可能无法到达网络成员。这些信息可以传到所谓的质量部门的医生那里[32例如,]。质量小组是医生之间的会议，在小组讨论自由选择的主题并交换经验。33]在抗生素处方行为的定性研究中，Poss Doering等人[34]研究表明，初级保健网络可以通过社会影响和社会支持导致更符合指南的处方行为。

与程度中心性或约束性相比，中间中心性不能解释ARNI的吸收。这可以解释为，中间中心性高的个体对其他人有权力，因为他们可以控制两个人之间的信息流动。由于这并不伴随着社会传染，我们的理论考虑得到了证实。

结构性护理模式，如冠心病疾病管理计划，被作为协变量纳入分析，因为参与该计划比不参与更有可能导致新药处方。Roehl等人[35研究表明，参与这类项目的医生比那些没有参与这类项目的医生更有可能执行指南的建议。

这项研究的一个主要优势是纵向观察设计，其中预测因子提前于结果。这种设计有助于对相关性进行因果解释，尽管我们不能完全排除混杂因素。我们能够在一个大型的真实世界研究中量化网络效应。这项研究的另一个优势是，通过健康保险公司的索赔数据，将一个大地区的整个医生网络纳入其中。而且，对于索赔数据来说，数据几乎是完整的，只有一些位置的缺失值。

然而，索赔数据的一个局限性是，不可能核实开新药的适应症，因为只有疾病和相关健康问题的国际统计分类（ICD-10）提供且无临床数据。例如，健康保险数据中未显示心脏射血率。此外，我们的研究未包括患者结果，例如从ARNI处方中获益的患者人数。可能有些医生没有机会开新药，或者他们没有需要药物的患者。另一个可能的混淆因素可能是与制药公司的联系。这些数据不允许任何关于“广告活动”可能影响的陈述。最后，我们只使用了一家医疗保险公司的数据，这家医疗保险公司的数据低估了特定人群，如高收入人群我和公共服务部门的特定员工可能是第一个接受这种新药治疗的人。但是，我们预计这只会轻微影响我们的结果，因为几乎所有的医生都包括在我们的分析中，在医生层面上，预计不会出现结构性偏差。还需要使用2019年的数据进行分析可以，但分析时数据不可用。

我们的研究提供了证据，证明医生的处方行为和新药物的摄入受到了通过共享患者与其他医生的联系的影响。与已经开过ARNI处方的医生有更多联系的医生更有可能开出sacubitril/valsartan的联合处方，这与医生的专业无关。

支持本研究发现的数据可从巴登-符腾堡AOK获得，但这些数据的可用性受到限制，这些数据是在许可下用于当前研究的，因此不能公开获得。但是，在合理要求并获得巴登-符腾堡AOK许可的情况下，作者可以提供数据。

AME:

平均边际效应

一切正常的:

德国:奥尔茨克兰肯卡斯酒店

阿尼：

血管紧张素受体和奈普利素抑制剂

CI:

置信区间

DDD：

定义的日剂量

DMP:

疾病管理方案慢性冠心病

高频：

心脏衰竭

HzV:

德国:豪萨尔茨曾特里尔特酒店(家庭doctor-centred保健)

ICD-10：

《国际疾病和相关健康问题统计分类》第十次修订

差:

四分位区间

NYHA：

纽约心脏协会

Ref。

参考组

SD:

标准推导

SE:

标准误差

我们要感谢巴登-符腾堡AOK提供的数据。

由Projekt DEAL支持和组织的开放获取资金。

从属关系

1. 海德堡大学医院全科实践和卫生服务研究部，Im Neuenheimer Feld 130.3, 69120，海德堡，德国

   Christine Arnold, Jan Koetsenruijter, Johanna Forstner, Frank Peters-Klimm和Michel Wensing

贡献

CA和JK构思并设计了本研究。CA对数据进行分析和解释，并起草手稿。JK监督数据分析。JK、JF、FPK和MW对数据的解释做出了贡献，并为手稿提供了输入。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

给克里斯汀·阿诺德的信件。

伦理批准和同意参与

该研究获得了海德堡医学院伦理委员会的正面伦理投票(ID: S-726/2018)。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

MW是《实施科学》的主编。然而，他并不在审查过程中。CA、JK、JF和FPK宣布他们没有相互竞争的利益。

出版商的注意

施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构附属机构的管辖权要求保持中立。

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